Contaminación lumínica y ritmo circadiano.

Fuente: http://cotfe1.reserva.ebd.csic.es/documentos/Redes/Filtrodecontaminacionluminica/todos/LUZ_final.pdf

La glándula pineal humana es un órgano del tamaño de un guisante localizado en torno al centro del cerebro. Es un componente fundamental del reloj biológico en todas las especies de vertebrados, capaz de producir y liberar melatonina. A lo largo de la filogenia ha sufrido diversas modificaciones que han supuesto la transformación gradual de un sistema directamente fotosensible, a otro regulado indirectamente por la información fótica recibida de los ojos.

En mamíferos, la glándula pineal ha perdido la capacidad de detectar la luz directamente, pero todavía responde a la luz y a la oscuridad gracias a que ha evolucionado una conexión neuronal desde los ojos.

La detección de la luminosidad por los ojos, y no la percepción de la luz que permite la visión, regulan el reloj biológico y la síntesis de melatonina, y utiliza sus propios fotorreceptores especiales en la retina. Estos fotorreceptores especializados transducen la señal luminosa en una señal eléctrica que se envía al reloj biológico principal, es decir, al núcleo supraquiasmático (NSQ), mediante largas proyecciones retinales localizadas en el nervio óptico. En la base del cerebro, estas fibras penetran en el NSQ, donde las señales apagan su actividad eléctrica, ocasionando que el NSQ se inactive. Una vez ha reducido su actividad, el reloj no puede enviar ninguna señal a la glándula pineal, por lo que la pineal restringe la síntesis de melatonina.

Generalmente, las concentraciones de melatonina en sangre durante la noche son 10-20 veces mayores que durante el día. También en el líquido cefalorraquídeo la concentración es más alta por la noche que por el día, pero además los niveles que alcanza son varios órdenes de magnitud superiores a los que se logran a nivel sanguíneo.

El ritmo circadiano de síntesis y secreción de melatonina por la glándula pineal es común a todas las especies de vertebrados, y, al menos en mamíferos incluyendo el hombre, su producción decae a medida que se envejece y su ritmo se atenúa. Como resultado, raramente pueden apreciarse diferencias noche-día en las concentraciones de melatonina en sangre en los individuos envejecidos. Se cree que este declive asociado a la edad se debe tanto a una reducción de la potencia de la señal nerviosa que llega desde el reloj como a una pérdida de receptores β-adrenérgicos en la membrana del pinealocito.

A lo largo de la evolución humana, la luz estuvo más o menos restringida a las horas de luz solar, lo que ya no ocurre en las sociedades desarrolladas. Con la llegada de la electricidad, la luz artificial se ha convertido en un contaminante importante, y probablemente esta situación no haga más que empeorar.

Aunque, hasta hace poco, no se consideraba que la exposición excesiva a la luz tuviera consecuencias fisiológicas, indudablemente las tiene. Un efecto claro es su capacidad para reducir la producción nocturna de melatonina por la glándula pineal. El número de horas que una persona de tipo medio duerme a lo largo de 24 horas ha ido disminuyendo en las últimas décadas, y muchos individuos duermen menos de 8 horas por la noche. Aunque el sueño per se no es necesario para la síntesis de melatonina, el periodo del sueño es el único momento en el que generalmente, los humanos, están en oscuridad, condición sine qua non para que se produzca la melatonina pineal. Así, bajo un fotoperiodo natural de 12 horas de luz y 12 horas de oscuridad, que es lo que ocurre en los equinoccios, los niveles elevados de melatonina se mantienen durante alrededor de 12 horas. Por el contrario, en las actualmente llamadas «sociedades desarrolladas», la elevación nocturna de melatonina en los equinoccios apenas si alcanza las 8 horas (dependiendo de la duración del periodo de sueño), en la mayoría de los individuos. Por lo tanto, la exposición a luz artificial durante las horas de vigilia trunca la duración del aumento nocturno de melatonina, lo que disminuye la cantidad de esta sustancia producida por la pineal en 24 horas.

Para empeorar aún más las cosas, muchas personas, encienden la luz cuando se levantan por la noche. Cuando el cerebro interpreta este breve periodo de luz como si fuera ya de día la síntesis de melatonina cae rápidamente. Por lo tanto, breves intervalos de luz durante la noche pueden reducir los niveles de melatonina hasta niveles similares a los que se observan durante el día.

El grado de supresión de la producción de melatonina por la exposición a luz durante la noche depende tanto de la luminosidad como de la longitud de onda. Se cree que las longitudes de onda que producen mayor inhibición son las que se encuentran en el rango de los 470-475 nm (es decir, la luz azul). Además, el posible restablecimiento de la síntesis elevada de melatonina tras una breve exposición a la luz durante la noche parece depender del momento de la fase de oscuridad en el que se produce la exposición. Si la exposición a la luz se produce en la primera mitad de la noche, los niveles de melatonina nocturnos pueden restablecerse (en una hora tras el pulso de luz), por el contrario si el pulso de luz se produce en la segunda mitad del periodo de oscuridad, no se restablece la elevación de los niveles de melatonina.

La cuestión es que tanto prolongar la luz al periodo de oscuridad, como breves exposiciones a la luz durante la noche pueden reducir la producción pineal de melatonina y, por lo tanto, la cantidad total de esta indolamina.

Con otras palabras, durante la evolución humana, la oscuridad aparecía poco después de la puesta del sol. Nuestros ancestros no tenían acceso a luz artificial que acortara o interrumpiera el ritmo de melatonina. Ahora en las sociedades modernas, el ciclo normal de luz/oscuridad se ha alterado con el abuso de la luz durante la noche. Obviamente, es poco probable que se restringa la utilización de la luz artificial por la noche. No obstante, como mínimo debería evitarse la exposición a la luz tras el comienzo del sueño (el único momento en el que los humanos, generalmente, están expuestos a la oscuridad).

Las consecuencias de estas alteraciones pueden ser importantes:

Las consecuencias de los viajes transmeridianos, que alteran la relación del ciclo luz/oscuridad con el del reloj biológico interno, son un fenómeno bien conocido denominado «jet lag». Esta alteración fisiológica del sistema circadiano humano genera una serie de alteraciones que incluyen letargo, apatía, desorientación, somnolencia diurna, etc. Durante el periodo de aclimatación al «jet lag», se comprometen la eficacia y precisión en el trabajo, lo que afecta a la capacidad de toma de decisiones y juicios. Además, pueden existir, a largo plazo, consecuencias patofisiológicas en aquellos individuos que, debido a sus horarios de viaje, deben reajustar continuamente su reloj biológico a un nuevo horario de fotoperiodo. Ciertamente, se ha especulado que la alteración continuada de la funcionalidad normal del reloj biológico puede estar asociada con un déficit físico y con achaques patológicos en edades más avanzadas. Cuando el reloj se altera por un viaje transmeridiano, el ritmo de melatonina se altera de la misma forma. Por ejemplo, generalmente los vuelos de los Estados Unidos a Europa parten al final de la tarde y llegan a Europa por la mañana temprano. Puesto que el vuelo es al este y por la noche, se acorta la duración del periodo de oscuridad. Tras llegar por la mañana a Europa, cuando ya ha salido el sol, la actividad del reloj biológico se detiene y la producción de melatonina pineal cae. Esta inhibición ocurre en el momento en el que todavía es mitad de la noche en el lugar de origen en los Estados Unidos, un momento en el que los niveles sanguíneos de melatonina deberían alcanzar el máximo. En el transcurso de esos días, el ritmo de melatonina y el del reloj deben adaptarse al nuevo entorno de luz/oscuridad. Se estima que este reajuste implica, más o menos, una hora por cada 24 horas. Así, después de una semana, ambos ciclos se han reajustado al nuevo fotoperiodo y desaparece el «jet lag».

Especialmente, para los que van en viaje de negocios, y con frecuencia también de vacaciones, vuelven a Norte América tras alrededor de una semana por lo que el reajuste debe volver a producirse, pero ahora en dirección contraria. Aunque en la mayoría de los individuos la aclimatación al cambio horario es más fácil cuando viajan al oeste, al llegar de nuevo a los Estados Unidos desde Europa sufren otro período de letargo, etc. Considerando que las personas de negocios realizan viajes transoceánicos con frecuencia a lo largo del año, su fisiología no está en la apropiada sintonía con el ambiente durante una parte importante del año.

Existe una variante del «jet lag», que no implica viajar a través de múltiples zonas horarias, y que se produce cuando los individuos trabajan por la noche e intentan dormir durante el día. Esta variante, el trabajo a turnos, se practica en muchas sociedades y también perjudica al reloj biológico al invertir el ciclo luz/oscuridad normal. El problema se debe al horario que muchos de estos individuos intentan mantener. Así, generalmente, trabajan cinco noches consecutivas, descansan dos días, en los que con toda probabilidad estarán activos durante el día y dormirán durante la noche. Bajo semejantes condiciones de irregularidad, ni el reloj biológico ni el ritmo de melatonina pueden tener la posibilidad de mantener lo que se consideraría un ciclo normal. Se ha publicado que los trabajadores del turno de noche son menos eficaces y cometen más errores que los individuos con un horario de trabajo diario regular.

Existe un «precio a pagar» fisiológico por la alteración persistente del ciclo circadiano y por privar al cuerpo de su dosis normal de melatonina. En concreto, la melatonina, parece ser una molécula sumamente beneficiosa para la función celular y orgánica normal. Por poner un ejemplo, diversos estudios epidemiológicos han puesto de manifiesto que las trabajadoras del turno de noche muestran una mayor incidencia de cáncer de mama. De hecho, se ha propuesto una nueva teoría, la hipótesis de la melatonina, para explicar el aumento en la incidencia de cáncer. Por consiguiente, se supone que la supresión de la melatonina por la exposición nocturna a la luz en los trabajadores a turnos es la responsable de la elevada frecuencia del cáncer de mama en estas mujeres. Se sabe que la melatonina es un agente anticancerígeno y su reducción continuada debido a la luz en un momento inadecuado puede, de hecho, contribuir a la probabilidad del inicio y progresión del cáncer, es más, no se limitaría al cáncer de mama. La melatonina reduce el inicio del cáncer debido a su capacidad para limitar el daño por radicales libres al genoma, es decir, al DNA. Se estima que un gran porcentaje de cánceres en humanos se desarrollan inicialmente como resultado de una alteración del DNA por radicales libres. El DNA, una vez dañado puede mutar o iniciar un tumor. La melatonina protege al DNA y reduce el daño a esta macromolécula neutralizando radicales libres, en otras palabras, la melatonina funciona como un potente antioxidante por lo que reduce la probabilidad del desarrollo de un tumor.

Una vez iniciado el tumor, la melatonina también reduce su crecimiento de diversas formas. En el caso de algunos cánceres inhibe, vía mecanismos de membrana mediados por receptor, la captación y el metabolismo de los ácidos grasos incluyendo el ácido linoleico y su conversión a un agente intracelular que produce la proliferación celular (Figura 8-9). El ácido linoleico, un ácido graso n-6 poliinsaturado, se ingiere con la dieta y es un potente promotor del crecimiento de tumores en humanos. La capacidad de la melatonina para inhibir el crecimiento del cáncer por este mecanismo depende de la fase circadiana en la que se administre.

Además de reducir el crecimiento del cáncer limitando la captación y el metabolismo de los ácidos grasos promotores del crecimiento, la melatonina también inhibe a la enzima telomerasa en células cancerosas. La telomerasa es una ribonucleoproteína del DNA especializada que alarga los telómeros de los cromosomas lineales de eucariotas. Estas extensiones físicas del final de los cromosomas son esenciales para mantener la integridad y estabilidad de la estructura cromosómica. A medida que se acortan, algo normal con el envejecimiento, los cromosomas se vuelven inestables y las células en las que éstos se localizan mueren. La melatonina reduce la elevada actividad de la telomerasa que, con frecuencia, se produce en las células tumorales, por lo tanto, debilitando sus cromosomas y favoreciendo la destrucción de las células cancerosas, con lo que el tumor se reduce. Se están estudiando los inhibidores de la telomerasa como valiosos agentes para restringir el crecimiento del cáncer, y la melatonina es una molécula producida endógenamente que tiene esta capacidad.

A estas acciones, se une que la melatonina tiene un efecto antiestrogénico que podría contribuir a la capacidad de este indol para restringir la proliferación de algunos tumores sensibles a hormonas, como los de mama, útero, próstata, etc. Estas acciones de la melatonina se manifiestan especialmente en las células del cáncer de mama que poseen el receptor de estrógenos tipo alfa, y el efecto estaría mediado por receptores de melatonina tanto de membrana como nucleares en estas células cancerosas. La inhibición que causa la melatonina en el crecimiento de las células cancerosas cuenta con numerosas evidencias en la bibliografía.

Por último, se ha publicado recientemente que la melatonina reduce la síntesis de la endotelina-1, péptido con elevada capacidad vasoconstrictora relacionado con el crecimiento de células cancerosas. Este péptido suele mostrar elevados niveles en la sangre de los pacientes con tumores compactos, y es un potente mitógeno para una amplia variedad de células cancerosas, especialmente para células de los cánceres de piel. Además, la endotelina-1 puede proteger a las células de la muerte por apoptosis y promueve el crecimiento de los vasos sanguíneos en los tumores. El aporte sanguíneo a los tumores es importante para asegurar su rápido crecimiento, por lo que los inhibidores de la angiogénesis son serios candidatos como agentes inhibidores del cáncer, puesto que básicamente privan a los tumores del aporte de nutrientes.

Considerando estas acciones de la melatonina en relación con las células cancerosas y los tumores, razonablemente cabría suponer que la excesiva exposición a la luz por la noche podría promover tanto la iniciación de nuevos cánceres como la progresión de los tumores establecidos. Esta relación sería consistente con el hecho que tal y como se ha comentado, las mujeres que trabajan de forma rutinaria por la noche presentan un aumento en la incidencia de cáncer de mama. De esta discusión, se deduce que los efectos de la pérdida de melatonina probablemente no se limitan a los tumores de las glándulas mamarias.

Además de la acción inhibitoria del cáncer de la melatonina, esta molécula es un antioxidante de amplio espectro, lo que puede resultar importante para enlentecer el envejecimiento y/o las alteraciones degenerativas relacionadas con la edad avanzada. La principal teoría del envejecimiento postula que el deterioro celular y orgánico con el avance de la edad es consecuencia de la destrucción molecular debida a los continuos ataques que sufren las macromoléculas (lípidos, proteínas, DNA, etc.) por radicales libres. Como ya se ha mencionado, la melatonina es un neutralizador directo de radicales libres, intercepta los radicales antes de que tengan la oportunidad de infligir el daño, por lo que el daño molecular disminuye. Asimismo, la melatonina estimula enzimas antioxidantes que metabolizan los radicales libres y los agentes dañinos asociados a derivados inocuos. Por último, las evidencias más recientes sugieren que la melatonina funciona a nivel mitocondrial reduciendo la formación de radicales libres al aumentar la eficacia de la cadena de transporte de electrones.

Esta última acción de la melatonina puede resultar una de las funciones más importantes para reducir la incidencia de enfermedades y prevenir la degeneración asociada a la edad.

El mensaje esencial de esta discusión es que cualquier factor que limite la producción circadiana endógena de melatonina, como por ejemplo la exposición nocturna a la luz, puede generar una miríada de consecuencias, en cuanto a enfermedades y al proceso del envejecimiento. El abuso de la luz no debe pasarse por alto, por lo tanto, puesto que potencialmente contribuiría a la enfermedad en individuos jóvenes y aumentaría la debilidad y la enfermedad en los ancianos.

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